2022年兩會話題多多，醫(yī)藥界繞不開的一個話題就是創(chuàng)新藥。眾多行業(yè)代表們紛紛為創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展獻計獻策，支持我國創(chuàng)新藥良性快速發(fā)展。全國政協(xié)委員、紅杉中國創(chuàng)始及執(zhí)行合伙人沈南鵬明確提出：在中外研發(fā)水平差距逐漸縮小之時，不應繼續(xù)將研發(fā)集中在已發(fā)現(xiàn)、已驗證、研發(fā)失敗率低的跟隨型創(chuàng)新上了，而應向源頭創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。

　　如何聚焦以患者需求為核心，以臨床價值為導向去開發(fā)新藥，跳出傳統(tǒng)固有思維、破除研發(fā)掣肘是國內(nèi)藥企真正需要思考的。以在創(chuàng)新藥屈指可數(shù)的艾滋病治療領(lǐng)域為例，如果我們沒有屬于自己的創(chuàng)新藥，面臨的將是抗艾公共衛(wèi)生事業(yè)只能依靠進口藥和仿制藥的尷尬境地。

　　如果不在傳統(tǒng)療法上進行突破，差異化的臨床治療需求恐難以得到滿足。然而外界并不知曉，創(chuàng)新藥是一條“九死一生”的高風險之路，在醫(yī)藥行業(yè)也被譽為“皇冠上的明珠”，新藥研發(fā)平均需要耗時10年、耗資10億美元，成功率不足10%。盡管如此劍楠依舊不能阻擋我國一些企業(yè)對科學探索的大無畏精神。

　　2018年，我國企業(yè)前沿生物（股票代碼：688221.SH）自主研發(fā)的國家1類新藥、全球首個獲批的HIV長效融合抑制劑艾可寧（通用名：艾博韋泰）在國內(nèi)獲批上市，填補了艾滋病長效治療領(lǐng)域的空白，完成了我國抗艾新藥從0到1的突破，打破了長久以來跨國藥企的壟斷。

　　長效療法問世，作用于HIV感染關(guān)鍵環(huán)節(jié)

　　艾滋病發(fā)現(xiàn)至今已40余年，和其它病毒性感染疾病最大的區(qū)別在于其幾乎沒有自愈性，到目前為止還未發(fā)現(xiàn)用以清除HIV病毒的有效手段，除了不到1%的精英患者可以實現(xiàn)自身免疫控制外，其他超過99%的病人都需要終身用藥。

　　目前艾滋病臨床治療主要采用的是雞尾酒療法（高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療），即通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療，該療法雖然可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，但患者需每日服藥，且部分藥物需每日服用2-3次。多種藥物的同時服用，其弊端除了給藥頻率較高以外，還將會導致藥物-藥物、藥物-食物之間的相互作用，如此長期治療也不可避免地會出現(xiàn)毒副作用，病患產(chǎn)生耐藥病毒，依從性變差等問題，這也是在艾滋病治療失敗主要原因。

　　近年新冠爆發(fā)，有研究顯示其病毒在免疫力低下、包括有活躍病毒復制的HIV感染者體內(nèi)可較長時間存在，產(chǎn)生新變異。因此，對HIV感染者的有效治療，不僅對艾滋病的防控，也對新冠疫情防控意義重大。

　　作為一種典型的反轉(zhuǎn)錄病毒，HIV進入人體靶細胞包括吸附、融合、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、基因表達、裝配、出芽、成熟等過程。從1987年首個艾滋病藥物齊多夫定（Zidovudine, 烏梢蛇蝮蛇膠囊是保健品AZT）上市，到上世紀90年代初雞尾酒療法問世，現(xiàn)有抗艾滋病藥物主要分為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、融合抑制劑（FIs）等類別。

　　從產(chǎn)品定位來看，艾可寧是全球第一個長效融合抑制劑，在分子結(jié)構(gòu)、多肽序列及化學修飾、作用靶點以及在人體內(nèi)的分布與代謝上均實現(xiàn)了技術(shù)突破，它通過與病毒表面的包膜蛋白gp41結(jié)合，阻斷病毒與人體免疫細胞CD4受體之間的融合，從而阻止HIV病毒進入細胞。

　　HIV病毒侵入機體的復制過程

　　從作用機制分析，艾可寧是一種以HIV病毒膜蛋白gp41為靶點的長效融合抑制劑，由34個氨基酸和一個修飾化學基團組成。其作用于HIV-1病毒感染的第一環(huán)節(jié)，與靶點HIV-1膜蛋白gp41結(jié)合，抑制病毒膜與人體CD4細胞膜融合，從而阻止HIV-1病毒進入細胞，發(fā)揮其抗病毒作用。艾可寧通過其側(cè)鏈修飾基團與血液中白蛋白發(fā)生1:1分子比的特異性結(jié)合，形成穩(wěn)定的共軛體而延長其體內(nèi)半衰期，實現(xiàn)長效的功能。

　　長效融合抑制劑艾博韋泰作用機制

　　全球已上市了30余個抗艾滋病藥物及多個復方制劑，但長效注射劑則屈指可數(shù)。艾可寧憑借其廣譜、長效、起效快、高安全性、強有效性及藥物相互作用小等優(yōu)勢，具有一定臨床不可替代性。編者看到的是這款國產(chǎn)原研抗艾新藥是基于長效治療的主流研究方向，在分子結(jié)構(gòu)、多肽序列及化學修飾、作用靶點以及在人體內(nèi)的分布與代謝上均實現(xiàn)了技術(shù)突破。

　　權(quán)威的臨床驗證，滿足差異化用藥需求

　　追溯艾可寧的研發(fā)歷程，可以清晰的看到艾可寧從立項、臨床試驗到獲批上市，前后共歷經(jīng)了16年的時間。

　　在2017年度，國家批復課題“治療艾滋病創(chuàng)新藥及臨床急需藥物的研發(fā)”為“十三五期間重大新藥創(chuàng)制”重大專項，前沿生物藥業(yè)（南京）股份有限公司作為課題責任單位負責牽頭開發(fā)。旨在研究開發(fā)抗艾滋病創(chuàng)新藥物、實現(xiàn)中國抗艾新藥“零的突破”，開創(chuàng)全球領(lǐng)先的長效全注射配方，洛陽烏梢蛇蝮蛇膠囊 建立自主品牌，豐富我國抗艾藥物種類。

　　艾可寧自2018年上市以來，先后被納入《中國艾滋病診療指南（2018版）》、《艾滋病抗病毒治療換藥策略專家共識》、《中國艾滋病診療指南（2021版）》等行業(yè)期刊，列示為國內(nèi)現(xiàn)有主要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之一。其為經(jīng)治艾滋病患者搭建了新型簡化療法，對特定患者具有一定的臨床不可替代性。

　　全球首個獲批的HIV長效融合抑制劑艾可寧（通用名：艾博韋泰）

　　該項研究的主要研究者，重慶公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心陳耀凱教授表示，艾可寧作為注射用長效融合抑制劑，研究其用于PEP的耐受性及依從性，可為我國HIV-PEP提供新的優(yōu)選方案。

　　2021年10月，《中國艾滋病診療指南（2021版）》引入艾可寧作為暴露后預防的推薦方案。艾可寧的作用靶點gp41存在于所有HIV-1病毒，作用靶點屬于高度保守區(qū)域，對主要流行的HIV-1病毒、包括耐藥病毒均有效。同時艾可寧作為長效HIV融合抑制劑，在細胞外對HIV病毒感染細胞進行阻斷，從作用機制上對HIV暴露后預防具有先天優(yōu)勢，尤其對原發(fā)耐藥病毒可提供有效的預防方案，在全球HIV防治領(lǐng)域具有一定的產(chǎn)品稀缺性。

　　2021年10月27日，前沿生物作為中國抗HIV新藥研發(fā)領(lǐng)軍企業(yè)受邀出席EACS(第18屆歐洲艾滋病大會)，該大會是迄今為止歐洲規(guī)模最大的艾滋病會議，會上，前沿生物共享了一組以艾博韋泰(ABT)為核心的兩種藥物方案用于住院艾滋病重癥患者臨床治療的真實世界數(shù)據(jù)：一組對160例高病毒載量住院危重艾滋病患者的隊列研究觀察顯示，危重患者入院接受艾博韋泰為核心的兩藥方案治療后，病毒得到快速抑制，免疫力明顯增強。

　　接受該治療方案的患者臨床表現(xiàn)耐受性良好、無注射點位反應，未發(fā)生藥物不良事件，無緊急停藥病例報告。該研究結(jié)果驗證了艾可寧長效注射給藥方案具有強效抗病毒療效、良好的依從性、總體安全性好等優(yōu)點。

　　在產(chǎn)品競爭力方面，前沿生物一直深入科研探索，2021年10月，前沿生物公告顯示已收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的《受理通知書》，注射用艾可寧增加靜脈推注給藥方式的臨床試驗補充申請獲得受理。如果受理通過，意味著艾可寧應用場景增加，靜脈推注的給藥方式大幅縮減了給藥時間，增加了臨床應用的便利性，極大的提高患者接受度，有利于HIV暴露后預防（PEP）的進一步推廣，提升艾可寧臨床應用可及性。

　　優(yōu)先布局長效復合制劑，國產(chǎn)抗艾新藥必將楊帆出海

　　基于對抗艾滋病創(chuàng)新藥開發(fā)趨勢的研判，前沿生物一直致力于對艾滋病功能性治愈的探索和研究，在研產(chǎn)品FB1002，是將艾可寧與廣譜中和抗體3BNC117相聯(lián)合形成的兩藥組合，是一款配方完整、長效、注射、雙靶點的抗艾滋病新藥，能有效阻斷病毒進入人體免疫細胞。艾可寧靶向HIV病毒表面膜蛋白GP41，3BNC117作用于HIV病毒上GP120的CD4結(jié)合位點，能誘導人體免疫應答，擬每2周-4周給藥一次，旨在替代現(xiàn)有口服療法，擬探索艾滋病免疫療法，實現(xiàn)功能性治愈。

　　2021年3月艾可寧進入國家醫(yī)保目錄政策落地執(zhí)行，藥品終端價格下降46％，極大的提升了患者的可負擔性。在2021年期間，艾可寧已覆蓋全國28個省及直轄市內(nèi)200余家HIV定點治療醫(yī)院以及100余家DTP藥房。海外拓展方面，2021年艾可寧已先后在厄瓜多爾、柬埔寨兩國獲批上市，未來前沿生物的擴展目標是60個具備一定支付能力的國家，及1800萬全球適用艾可寧的患者，在全球醫(yī)藥市場的大浪潮中，已經(jīng)做好了讓我國原研抗HIV新藥走向國際化市場的準備。

　　從臨床應用場景來看，為經(jīng)治患者提供高效低毒的新型藥物組合，作為長效注射藥物在臨床應用中一定的不可替代性，是對現(xiàn)有傳統(tǒng)口服藥物的補充和提升，有效的解決了住院及重癥患者對口服藥不耐受、以及需要同時治療多種并發(fā)癥時各種藥物相互作用的禁忌等難題。

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　　在一個創(chuàng)新藥成功上市的背后，是上千次的臨床試驗和無數(shù)科研工作者的汗水，2022年是全面實施“十四五”戰(zhàn)略規(guī)劃的關(guān)鍵期，我們期待國家出臺完備的利好政策，支持科研領(lǐng)域去探索更多新藥靶點和源頭創(chuàng)新，實現(xiàn)讓患者有藥可治到有藥可選，讓國產(chǎn)原研創(chuàng)新藥惠及更多患者，助力我國疾病、疫情防控事業(yè)。

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