前三代抗抑郁藥物都有一個(gè)缺陷，便是延遲時(shí)間見效。周其岡精英團(tuán)隊(duì)研發(fā)的解偶聯(lián)反應(yīng)先導(dǎo)化合物ZZL-7能夠迅速見效，有可能會(huì)擺脫第三代抗抑郁藥物取決于5-HT本身蛋白激酶抗過敏的不足，發(fā)展成了全新一代迅速抗抑郁藥物。

食欲不振、消沉、失眠癥、心煩、心神不安……在《希波克拉底全集》中，西方醫(yī)學(xué)奠基者希波克拉底將會(huì)出現(xiàn)這一組病癥的癥狀稱之為憂郁癥。

憂郁癥，即便在現(xiàn)代科學(xué)相對(duì)高度發(fā)展的今天，仍被稱作“21新世紀(jì)最大的一個(gè)兇手”。

世衛(wèi)組織資料顯示，全球性有2.8億多身患憂郁癥。近日，南京醫(yī)科大生殖醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院周其岡專家教授、朱亞太地區(qū)專家教授、厲廷有專家教授協(xié)同科研團(tuán)隊(duì)看到了治療抑郁癥的新趨勢(shì)，并由此生成了一種能夠迅速見效的備選抗抑郁先導(dǎo)化合物。研究綜述發(fā)表論文于《科學(xué)》雜志期刊。

前2代抗抑郁藥存有不良反應(yīng)

“焦慮癥的產(chǎn)生與基因遺傳、社會(huì)發(fā)展、心理狀態(tài)、環(huán)境與細(xì)胞生物學(xué)等諸多要素相關(guān)，是一種臨床綜合征，其發(fā)病原因尚不完整確立。一直以來，人們也一直找不到專業(yè)治療抑郁癥的專用藥，直至20個(gè)世紀(jì)50時(shí)代�！闭撐耐ㄓ嵶髡咧芷鋵�告知高新科技日?qǐng)?bào)記者。

抗抑郁藥物的研究純屬意外。周其岡詳細(xì)介紹，最開始有醫(yī)師發(fā)覺，病人在服食醫(yī)治結(jié)核病的異煙酰異丙肼（下稱異丙肼）后，心情、胃口及滿足感大幅提升。

以異丙肼為代表抑止單胺氧化酶充分發(fā)揮藥物，之烏梢蛇蝮蛇膠囊是治什么病的后被稱作第一代抗抑郁藥物。異丙肼的研究增強(qiáng)了專家開發(fā)設(shè)計(jì)抗抑郁藥物的激情。迅速，第二代抗抑郁藥物的典范——丙米嗪被挑選下來。這一類藥那時(shí)候被用于醫(yī)治精神分裂。

最開始天雷地火的2代抗抑郁藥物也將藥物靶點(diǎn)偏向了5-5羥色胺（5-HT）�！�5-HT能調(diào)整我們自己的認(rèn)知功能，特別是情緒情感。神經(jīng)突觸空隙的5-HT成分降低會(huì)令我們感到迷茫、消沉，直到患上抑郁癥。盡管第一代抗抑郁藥物能夠抑止單胺氧化酶的活力，上升神經(jīng)突觸空隙5-HT含量�？墒菃伟费趸�酶進(jìn)入體內(nèi)很多存有，控制其活力也會(huì)導(dǎo)致比較嚴(yán)重不良反應(yīng)，如果在肝部之中存有單胺氧化酶，假如對(duì)它進(jìn)行抑止就容易出現(xiàn)肝部毒副作用�！敝芷鋵�說，“現(xiàn)階段第一代抗抑郁藥物異丙肼基本已經(jīng)股票退市，停止使用�！�

對(duì)第二代抗抑郁藥物的探索則發(fā)覺，這類藥物也主要通過抑止5-HT裝運(yùn)子（SERT）和去甲腎上腺素裝運(yùn)子（NET）分別從神經(jīng)突觸空隙5-HT和去甲腎上腺素的分解代謝，來上升5-HT和去甲腎上腺素的濃度值，進(jìn)而充分發(fā)揮抗抑郁功效，但也較多不良反應(yīng)。

“根據(jù)一系列發(fā)覺，20世際60時(shí)代，專家給出了經(jīng)典憂郁癥‘單胺假設(shè)’：神經(jīng)突觸空隙可合理利用的單丙烯胺遞質(zhì)濃度值明顯下降，也會(huì)導(dǎo)致憂郁癥；上升神經(jīng)突觸空隙單丙烯胺遞質(zhì)濃度值，通常是5-HT的濃度值，可造成抗抑郁功效�！敝芷鋵�說，這一假設(shè)沿用至今，現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界公認(rèn)憂郁癥關(guān)鍵發(fā)病體制依舊是腦中神經(jīng)突觸空隙的5-HT降低。

急缺迅速見效的抗抑郁新趨勢(shì)

“單胺假設(shè)”的明確，為抗抑郁藥物的開發(fā)按下快進(jìn)鍵。20個(gè)世紀(jì)80年代，氟西汀發(fā)售。其抗抑郁實(shí)際效果更為明顯，不良反應(yīng)越來越少，迄今為臨床一線抗抑郁藥物，并被稱作第三代抗抑郁藥物。

“但是，根據(jù)‘單胺假設(shè)’研發(fā)的抗抑郁藥物都有一個(gè)缺陷，便是延遲時(shí)間見效。臨床上病人服食這種抗抑郁藥物，必須2—4周才呈現(xiàn)功效，這比較嚴(yán)重限制了在危重癥抑郁患者急性痛風(fēng)發(fā)作期并對(duì)骨康寧烏梢蛇蝮蛇膠囊說明書病癥加以控制。除此之外，這一類藥品有時(shí)候只對(duì)有些患者合理、功效不穩(wěn)。”周其岡說。

這種缺點(diǎn)的來歷，可以從SERT緩聚劑的作用機(jī)理談起。周其岡詳細(xì)介紹，這種緩聚劑能夠阻隔5-HT能神經(jīng)突觸后機(jī)構(gòu)如表皮層和福美來的SERT，激話5-HT蛋白激酶，為此上升5-HT濃度值，進(jìn)而充分發(fā)揮抗抑郁功效。但是事實(shí)上，它在5-HT發(fā)源大腦皮質(zhì)則可以起到反過來的功效：在腦海中縫背核，大量5-HT在這兒生成然后通過神經(jīng)細(xì)胞發(fā)送到全腦開發(fā)，緩聚劑上升了這一區(qū)域內(nèi)的5-HT成分，但是卻激發(fā)了5-HT本身蛋白激酶負(fù)的反饋功效，造成5-HT能神經(jīng)突觸后組織大腦皮質(zhì)、福美來等大腦皮質(zhì)突觸間隙的5-HT降低，誘發(fā)抑郁癥。

“這就導(dǎo)致SERT緩聚劑必須直到人的大腦中間線背核5-HT本身蛋白激酶抗過敏后，才可以呈現(xiàn)抗抑郁實(shí)際效果。此外，中間線背核5-HT本身蛋白激酶抗過敏不穩(wěn)定，就造成了有些患者失效、功效不穩(wěn)等其它缺點(diǎn)。”周其岡說。

怎樣找到一個(gè)安全性、迅速、高效的抗抑郁新趨勢(shì)？2009年，周其岡精英團(tuán)隊(duì)得到了一項(xiàng)探索的啟迪。該研究表明人的大腦中間線背核神經(jīng)細(xì)胞型一氧化氮合酶（nNOS）和SERT能相互影響，而且論述了nNOS可能會(huì)影響SERT在細(xì)胞質(zhì)里的表述，遺憾其病理學(xué)和藥學(xué)實(shí)際意義沒被意識(shí)到了。

2011年，周其岡精英團(tuán)隊(duì)留意到nNOS在腦海中縫背核密度高的表述，而且SERT-nNOS相對(duì)高度共精準(zhǔn)定位，換句話說同在腦海中縫背核5-HT能神經(jīng)細(xì)胞的體樹突位置，只需有nNOS，基本上就會(huì)有SERT，相反也是；但在5-HT能神經(jīng)突觸后機(jī)構(gòu)基本上不會(huì)有SERT-nNOS共精準(zhǔn)定位。她們意識(shí)到了，人的大腦中間線背核的SERT-nNOS相對(duì)高度共精準(zhǔn)定位，很有可能為引起憂郁癥帶來了八卦掌。此后，該精英團(tuán)隊(duì)正式開始漫長生命之初。

“拆開”2個(gè)蛋白質(zhì)成迅速抗抑郁重要

根據(jù)前期積淀，周其岡精英團(tuán)隊(duì)將研究內(nèi)容集中化骨康寧烏梢蛇蝮蛇膠囊在腦海中縫背核的5-HT能神經(jīng)細(xì)胞的體樹突。在這兒，nNOS與SERT“形影不離”。并且，在小鼠實(shí)驗(yàn)操作中，該精英團(tuán)隊(duì)發(fā)覺它們相互影響變成引起焦慮癥的同伙。

“大家讓健康的生活小鼠處在漫性應(yīng)激反應(yīng)環(huán)境中，比如將它們放進(jìn)小瓶子里或在籠里釋放出來小鼠克星氣味等，小鼠也會(huì)變得警惕、擔(dān)心，過去了一個(gè)多月，小鼠就抑郁了�！敝芷鋵�說，她們研究表明，漫性應(yīng)激反應(yīng)后，小鼠人的大腦中間線背核的5-HT能神經(jīng)細(xì)胞的體樹突中，SERT與nNOS間的相互影響增強(qiáng)了，并且SERT從細(xì)胞結(jié)構(gòu)上掉了下去。這就導(dǎo)致細(xì)胞間隙5-HT濃度值提高，激話5-HT本身蛋白激酶負(fù)的反饋，引起抑郁癥。

該精英團(tuán)隊(duì)試了一種新的方法，他將“形影不離”的SERT與nNOS拆卸，提升中間線背核細(xì)胞質(zhì)里的SERT，降低細(xì)胞間隙的5-HT，減少負(fù)的反饋，刺激性5-HT能神經(jīng)細(xì)胞充放電，造成5-HT能神經(jīng)突觸后組織突觸間隙5-HT濃度值大幅度提升。此方法不依賴5-HT本身蛋白激酶抗過敏，可充分發(fā)揮迅速抗抑郁功效。

按照這個(gè)新靶點(diǎn)，該精英團(tuán)隊(duì)生成了SERT-nNOS解偶聯(lián)反應(yīng)先導(dǎo)化合物ZZL-7�！癝ERT和nNOS中間偶聯(lián)反應(yīng)等同于手牽手，大家仿真模擬了一個(gè)SERT的‘假手’與nNOS的‘手’融合，因此SERT的‘真手’與nNOS的偶聯(lián)反應(yīng)便被阻隔了�！敝芷鋵�說，要為小鼠注入ZZL-7后2個(gè)小時(shí)，這一化學(xué)物質(zhì)彰顯了抗抑郁功效。

“小鼠在懸尾試驗(yàn)、逼迫游水實(shí)驗(yàn)操作中的活動(dòng)詳情增強(qiáng)了，這就意味著它們個(gè)人行為崩潰降低；與此同時(shí)小鼠喝糖水比例也提高了，這說明小鼠能體會(huì)到快樂�！敝芷鋵�覺得，這表明SERT-nNOS解偶聯(lián)反應(yīng)先導(dǎo)化合物ZZL-7能夠迅速見效，有可能會(huì)擺脫第三代抗抑郁藥物取決于5-HT本身蛋白激酶抗過敏的不足，發(fā)展成了全新一代迅速抗抑郁藥物。

十年磨一劍，終于找到了治療抑郁癥的新靶點(diǎn)，但烏梢蛇蝮蛇膠囊洛陽周其岡看起來，那只是長征的第一步。

烏梢蛇蝮蛇膠囊沖量款“根據(jù)一個(gè)靶標(biāo)產(chǎn)品研發(fā)藥品，通常需要十年以上，斥資幾億元，需要大量安全性評(píng)價(jià)和藥物篩選，尤其是要尋找非特異好、成藥性強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)。比如藥品進(jìn)入體內(nèi)后，要了解使其只跟SERT或是nNOS融合，且不和人體別的蛋白質(zhì)產(chǎn)生功效，讓自己在具有成藥性的前提下，盡量減少不良反應(yīng)。”周其岡表明，開發(fā)安全合理的高效抗抑郁藥物，從而使其進(jìn)到臨床觀察仍然是她們未來首要任務(wù)。